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次世代研究インキュベータ

癌エピゲノム拠点

癌をその原因から絶つ薬剤を開発する

――癌の原因となるエピゲノム異常部位を特定し、癌化を抑制する薬を開発する

研究キーワード:エピゲノム、癌、阻害剤

iStock.com/vitanovski

癌は、一種のゲノム病と言える。細胞のDNAに生じた突然変異により、正常な細胞が悪性腫瘍を引き起こす。また、DNA配列自体には変化がなく、エピゲノム修飾が異常をさたすことも癌化の原因となり得る。エピゲノム修飾の異常は、DNAの変異と同じように重要な影響を及ぼしうるのだ。DNAメチル化やヒストン修飾といったしくみによるエピゲノム調節では、DNA配列を変更せずに、ゲノムを化学的に修飾することによって、どの遺伝子の働きをオンにするか、オフにするのかを変更できてしまう。このようにして、癌抑制遺伝子の抑制が行われたり、癌遺伝子が活性化されたりすると、様々な種類の癌が生じる可能性がある。

医学にとって幸いなことに、エピゲノム異常は恒久的なものではない。エピゲノム異常を元に戻すことによって、癌化を阻止したり、癌から徐々に回復させたりすることができる。その際、エピゲノム異常だけを変更するので、細胞内の正常なDNA全体は損なわれることなく、正常のままに保たれる。

本研究グループでは、まさにこのようなエピゲノム異常の変更による癌からの回復を実現する研究に取り組んでいる。医学研究院教授の金田篤志が推進責任者を務め、様々なタイプの癌を引き起こすエピジェネティックな変化を理解し、それらの作用を無効にする新薬を開発することを目指している。

「私たちは、主なエピゲノム異常とその分子的原因を解明したいと考えています。そうして配列特異的にDNAに結合する小分子を利用し、蓄積されたエピゲノム異常を書き換える薬や、標的とするゲノム領域でのエピゲノム異常の蓄積を阻止する薬の開発に取り組んでいます」 (金田)。

癌発生の分子機構を解明する

金田は、研究の一例として、現在実施中の胃癌研究を挙げる。胃癌患者には、腫瘍細胞内のDNAのメチル化が見られる。原因となった病原体によってメチル化のレベルは様々で、発癌性細菌のヘリコバクター・ピロリ(Helicobacter pylori)も異常なメチル化を引き起こす原因の1つであり、エプスタイン・バー・ウイルス(Epstein Barr virus)もまた、メチル化の原因となる。どちらの病原体も胃細胞のエピゲノムに著しい影響を及ぼし、その結果、多くの癌抑制遺伝子の抑制が行われると考えられている。

金田らの研究グループは、臨床サンプルと細胞実験を用いて、これらの病原体への感染後に高活性のメチル化パターンを誘発する分子機構を解明しようとしている。最終的には、そのプロセスの進行を止められないかと考えている。大腸癌や血液腫瘍、その他の腫瘍についても、同様のプロジェクトが進行している。大腸癌に関するプロジェクトでは、千葉大学の研究者らが、メチル化のレベルによって、大腸癌が3つのタイプに分類できることを明らかにしている。

本研究グループに参画する化学者たちは、新たな治療法の開発を視野に入れ、エピゲノム異常に作用する分子を効率的に合成する新たな方法の研究に取り組んでいる。この分子群の1つとして、ピロール・イミダゾール・ポリアミドが挙げられる。これらの分子は、ゲノムの特定部位でDNAに結合することができる。この分子をエピジェネティック阻害剤と組み合わせることによって、メチル化による遺伝子抑制を防止することが可能になる。金田は、このようにエピゲノムを編集できる分子を標的領域に配備することによって、腫瘍形成を抑制したいと考えている。

本研究グループでは、多様な背景や専門分野をもつ研究者たちが参画している。このような学際的チームによるアプローチは、同拠点での発見を臨床的に有益な治療法や診断ツールへと応用していく上で不可欠なものであると、金田は話す。「医学・物理学・薬学分野の専門家の協力を通じて、私たちは、癌のメカニズムの解明や新たな癌治療薬の開発に貢献したいと考えています」。

CHIBA RESEARCH 2019より)

Members

推進責任者
研究者名 役職名 専門分野
金田 篤志 教授(医学研究院)
統括
癌エピゲノム
中核推進者(学内研究グループ構成員)
研究者名 役職名 専門分野
根本 哲宏 教授(薬学研究院) 化学系薬学
浦 聖恵 教授(理学研究院) 分子生物学
遺伝学
松原 久裕 教授(医学硏究院) 消化器癌
吉野 一郎 教授(医学研究院) 肺腫瘍
花岡 英紀 教授(医学部附属病院) 臨床試験
眞鍋 一郎 教授(医学研究院) 癌微小環境、生活習慣病
田中 知明 教授(医学研究院) 内分泌腫瘍、細胞老化
市川 智彦 教授(医学研究院) 泌尿器癌
松江 弘之 教授(医学研究院) 皮膚腫瘍

堺田 惠美子

診療教授(医学部附属病院) 血液腫瘍
花澤 豊行 准教授(医学部附属病院) 頭頸部腫瘍
品川 陽子 特任講師(未来医療教育研究機構) 知財戦略

研究内容