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次世代研究インキュベータ

糖鎖創薬研究拠点

糖鎖の役割を解明して免疫療法に役立てる

――糖質科学と医学を結びつけ、新たな免疫療法を構築し創薬につなげる

研究キーワード:免疫学、生化学、糖鎖生物学

© Akiko Sato

 リンパ球は、体内の敵と戦う細胞である。 血流に乗って循環し、体内の脾臓やリンパ節などの部位にて活性化を受け、有害な細菌やウイルス、がん細胞などと戦う。糖鎖は、研究者が注目しているリンパ球ホーミングと呼ばれるリンパ球の移動過程に不可欠なものである。 研究者は、糖鎖に注目することで、新たな免疫療法や自己免疫疾患の治療薬の発見につながるのではと、期待を高めている。

 「糖分子が鎖状に結合した糖鎖は、体内で 様々な機能を果たしています。リンパ球ホーミングにおいても非常に重要な役割を果たしていることが分かってきました」。薬学研究院免疫微生物学研究室の教授、川島博人はこう話す。 「糖鎖は、リンパ節の内皮細胞の表面に存在しています。糖鎖のおかげで、リンパ球は内皮細胞の表面を認識し、結合することができるのです」 。  

リンパ節は、リンパ球が病気と戦うことができるように、リンパ球を活性化させる。 2005年に『ネイチャー・イムノロジー(Nature Immunology)』誌に発表した研究の中で、川島と日米の研究者らは、マウス実験により、二つの酵素(GlcNAc6ST-1とGlcNAc6ST-2)によって 産生される糖鎖が、リンパ球と内皮細胞の結合に不可欠であり、リンパ球ホーミングの制御において非常に重要な役割を果たしていることを明らかにした。  

カリフォルニア州にあるサンフォードバーナムプレビス医学研究所(Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute)でこの研究を行った後、川島は、2005年に帰国し、上記ふたつの 重要酵素を欠損させた「ノックアウト」マウスを日本に持ち帰った。千葉大学では、このマウスを用いて、糖鎖を標的とする新たな抗体を探し続けている。

糖鎖創薬の登場

糖質科学と糖鎖創薬分野の拡大により、種々の疾患における創薬と診断法に飛躍的な進歩がもたらされた。  

2017年8月に開設された千葉大学の糖鎖創薬研究拠点は、日本におけるこのような飛躍的 進歩をさらに加速することが期待されている。  「これまで千葉大学の多くの研究者は、それぞれ独立して、糖鎖に関する研究を進めてきました。生物学的機能を専門とする研究者もいれば、糖鎖の構造の合成や分析を重点的に行っている研究者もいます。これら全ての研究者を一カ所に集め、新たな協力関係を構築し、多くの生物学的現象にわたって様々な作用を持つ糖鎖の機能を理解しようとしています」(川島)。

この研究拠点は、国内外で協力関係の構築を進めており、国内では産業技術総合研究所(AIST)にある糖鎖創薬技術研究センターのチームと共同研究を進めている。  川島らは、糖鎖のビルディングブロック(構成単位)と特異的に結合し、それらを不活化する抗体を既に複数開発しており、その研究成果を2010年と2015年に『米国生化学・分子生物学会誌(The Journal of Biological Chemistry)』に発表している。これらの抗体により、免疫系が過剰 反応する自己免疫疾患に伴う機能障害を止めることができる可能性がある。

 「一般に、糖鎖に対するモノクローナル抗体を開発するのは非常に困難です」と、川島は話す。これらの抗体の開発が難しいのは、一般に糖鎖抗原には免疫原性がほとんどないためである。「その問題を克服するために、私たちは、糖鎖合成酵素ノックアウトマウスを、その欠損酵素を過剰発現する細胞で免疫する方法を用いました」。  

次のステップは、創薬のための新たなアイデアを実験的に検証するとともに、製薬会社と協力し、そのアイデアを創薬につなげることである。 「現在、抗体医薬が数多く市販されています」と、川島。これらの抗体医薬は、関節リウマチやがんといった疾病を対象としているが、新たにターゲットにするべき分子が少ないため、この先期待できる進歩は限られている。

「その点、糖鎖は、これまで抗体医薬のターゲットとされてこなかったため、未開拓の可能性を秘めています。今こそまさに、糖質科学を利用して新たな候補薬の開発に取り組む、刺激的な時期と言えます」 。

Members

推進責任者
研究者名 役職名 専門分野
川島 博人 教授(薬学研究院)
総括
免疫学 糖鎖生化学
中核推進者(学内研究グループ構成員)
研究者名 役職名 専門分野
伊藤 素行 教授(薬学研究院) 分子生物学 細胞生物学
土肥 博史 教授(園芸学研究科) 糖化学
西田 紀貴 教授(薬学研究院) 構造生物学、NMR
山口 憲孝 准教授(薬学研究院) 細胞生物学
松本 泰典 准教授(薬学研究院) 消火器外科学

研究内容